Wild-type ATTR amyloïdose

Bij deze vorm van amyloïdose doet zich voornamelijk cardiale betrokkenheid voor (cardiale amyloïdose). Hierbij is sprake van extracellulaire amyloïdinfiltratie van het hart hetgeen leidt tot diverse ernstige klachten. Cardiale betrokkenheid bij amyloïdose kent doorgaans een slechte prognose. Meestal overlijden de patiënten relatief snel ten gevolge van hartfalen of plotse hartdood.³

Epidemiologie

Wild-type ATTR amyloïdose (ATTRwt) doet zich doorgaans voor bij ouderen (65 jaar en ouder). Cijfers met betrekking tot incidentie en prevalentie van ATTRwt zijn moeilijk te berekenen, omdat de aandoening (vaak) niet als zodanig wordt herkend, maar wordt gezien als bijvoorbeeld op zichzelf staand hartfalen. Studies rapporteren een prevalentie van ATTR amyloïdose van 13% bij patiënten met diastolisch hartfalen en 16% in patiënten die een aortaklepvervanging ondergaan voor aortastenose.^4,5 Dit betreft voornamelijk patiënten met ATTRwt.

Video: disease landscape and highlights difference between wtATTR and hATTR

Symptomen en klachten

Kenmerkend voor ATTRwt is een langzaam progressieve cardiomyopathie. Cardiomyopathie leidt tot symptomen van hartfalen zoals vermoeidheid, kortademigheid en oedeem. Daarnaast komen ook aritmieën (vooral ventriculaire tachycardie) voor, evenals geleidingsstoornissen en pompfunctiestoornissen.⁶ ATTRwt tast voornamelijk naast het hart ook het carpale tunnel ligament aan, bij 50% van deze patiënten is er sprake van een bilateraal carpaal tunnelsyndroom in de voorgeschiedenis.⁷

Bekijk schema

Diagnose

ATTRwt kan worden opgespoord met een scala aan (beeldvormende) technieken en onderzoeken. Gezien de complexiteit van de aandoening verdient het echter aanbeveling meerdere onderzoeken te verrichten en de uitkomsten ervan te combineren. Routinematige onderzoeken voor hartfalen zoals echocardiografie en ECG kunnen, samen met geavanceerde beeldvormingstechnieken, helpen bij het identificeren van aanwijzingen voor cardiale amyloïdose.²
 

ECG

Het klassieke ECG beeld van cardiale amyloïdose toont lage of normale QRS-voltages ondanks hypertrofie van het linkerventrikel. Toename in de wanddikte wordt veroorzaakt door afzetting van amyloïd in plaats van hypertrofie van hartspiercellen, wat de gelijktijdige lage of normale QRS-voltages op het ECG verklaart.⁸ Uitblijven van een laag QRS-voltage sluit amyloïdose echter niet uit. ⁹
 

Figuur 1: Voorbeeld van ECG afbeelding die de QRS-spanning van extremiteitsafleidingen weergeeft bij een patiënt met cardiale amyloïdose en verdikte LV wand.
 

ECHO

Een toename in de wanddikte zonder duidelijke oorzaak (bv. hypertensie) zou het vermoeden van ATTRwt moeten doen toenemen. Extracellulaire depositie van amyloïd resulteert in een verdikte linker ventrikel wand die bij ATTRwt vaak groter is dan bij AL-amyloïdose. (vaak meer dan 15 mm bij ATTRwt). Verminderde longitudinale ’strain’ waarbij het apicale gebied gespaard blijft, kunnen bijdragen aan het versterken van het vermoeden op cardiale amyloïdose. Longitudinale strain die te zien is op echocardiografie is verminderd in het basis en middenwandsgebied, de strain in de apex is gespaard of behouden resulterend in het kenmerkende ‘kers op de taart” patroon (zie figuur 1) ^8,10,11
 

Figuur 2: Voorbeelden van ECHO strain imaging die apicaal behoud weergeven.


Cardiale magnetische resonantie imaging (MRI)

Ook op de MRI zijn specifieke kenmerken voor ATTRwt zichtbaar. De volgende kenmerken wijzen op ATTRwt:⁸

• Transmurale of subendocardiale late gadolinium enhancement (LGE), diffuus atriaal LGE, rechter ventrikel LGE en suboptimale nulstelling als gevolg van veranderde gadoliniumkinetiek.
• Verhoogd extracellulair volume (ECV) en verhoogde native T1 waardes.

Figuur 3: cMRI afbeeldingen bij cardiale amyloïdose.

(a,b) een 4-kamer en korte as beeld met linker ventrikel hypertrofie, voornamelijk in de septale regio. (c) Corresponderend korte as beeld dat subendocardiale late gadolinium enhancement laat zien. Let op het verminderde signal van de bloed poel (donker bloed), specifiek voor cardiale amyloïdose (d) Native T1 analyse die een verhoogde T1 weeregeven en (e) verhoogd extracellulair volume. Overgenomen uit Neth Heart J 27, 525 -536 (2019)doi:10.1007/ s12471-019-1299-1 Oerlemans, M.I.F.J., Rutt en, K.H.G., Minnema, M.C. et al. Cardiac amyloidosis: the need for early diagnosis, met toestemming van Bohn Stafl eu van Loghum.
 

Labonderzoek

Bij een verdenking op ATTRwt, altijd testen op de aanwezigheid van monoklonaal eiwit middels een labonderzoek, om de diagnose AL-amyloïdose te verwerpen.⁸ Daarnaast zijn NT-proBNP niveaus vaak verhoogd tot onevenredig hoge niveaus en ook troponine is chronisch verhoogd zonder stijging/daling. Beide troponine en NT-proBNP hebben prognostische implicaties.^12,13

Botscan

Botscintigrafie is een zeer gevoelige diagnostische beeldvormingstechniek die een onderscheid kan maken in het type amyloïdose. De opname van radiotracer in het hart is namelijk erg gevoelig en specifiek voor ATTRwt. Cardiale lokalisatie van radioactieve tracer kan ook optreden bij een klein deel van de patiënten met AL-amyloïdose, maar dit is meestal in een lage graad. Botscan kan een makkelijke niet-invasieve manier zijn om de diagnose ATTRwt te bevestigen in plaats van een hartbiopt.^14,15

Verschillende radiotracers (99mTc-PYP/99mTc-DPD/99mTc-H MDP) hebben een sterke affiniteit met amyloïd en kunnen gebruikt worden voor de botscan. Visuele interpretatie van een botscan moet een evaluatie van zowel planar als SPECT-beelden omvatten om diffuse opname van de radiotracer in het myocardium te bevestigen. Als de opname van myocardtracer visueel aanwezig is op SPECT, kan met behulp van semi-kwantitatieve sorteringen de graad van de tracerstapeling beoordeeld worden. De graad van opname of de tracer wordt vergeleken met de opname van de tracer in de ribben (zie figuur 3):¹⁶

• Graad 0: Geen cardiale opname van de tracer en normale opname in de ribben
• Graad 1: Tracer opname in het myocard maar minder dan in de ribben
• Graad 2: Opname in het myocard gelijk aan tracer opname in de ribben
• Graad 3: Tracer opname in het myocard groter dan opnamen in de ribben

Figuur 4: Visuele vergelijking van tracer opname in het myocard en de ribben, zowel planar als SPECT.¹⁶

Als ondanks een negatieve of onduidelijke botscintigrafie de klinische verdenking voor ATTRwt hoog blijft, overweeg dan een hartbiopt met congorood kleuring, immunohistochemie en/of massaspectometrie.¹⁶ Voor meer info over imaging en cardiale amyloïdose download hier een overview van de expert consensus recommendations for multimodality imaging in cardiale amyloïdose.

Ziekteverloop

ATTRwt wordt vaak verkeerd gediagnosticeerd of wordt te laat herkend vanwege zowel een laag ziektebewustzijn als andere ziekte gerelateerde factoren. Dit leidt tot uitstel van de juiste behandeling en een slechtere prognose. Een vroegtijdige diagnose is essentieel.¹⁷ Overweeg bij onderstaande klinische symptomen de diagnose ATTRwt, met name als ze in combinatie voorkomen:

• HFpEF: Hartfalen met behouden ejectiefractie, met name bij patiënten ouder dan 60.⁴
• Intolerantie: Voor standaard hartfalentherapieën, zoals ACE remmers,  angiotensinereceptorblokkers en bètablokkers.^10,18
• Discrepantie: Tussen QRS-voltage op het ECG en de dikte van de linker ventrikel wand te zien op de echo. ^8,10,11
• Diagnose: Van carpaal tunnelsyndroom of lumbale spinale stenose. ^7,19
• Echocardiografie: Toont verdikte linker ventrikel wand. ^8,10,11
• Neuropathie: Autonome zenuwstelsel dysfunctie, met inbegrip van gastro-intestinale klachten of onverklaarbaar gewichtsverlies.¹¹

Download hier de HIDDEN brochure met verdere (visuele) uitleg

Behandeling

Doorgaans is behandeling tweeledig: enerzijds richt deze zich op de behandeling van het congestief hartfalen, anderzijds is behandeling gericht op het verminderen van het amyloïd proces om verdere afzetting van amyloïd te voorkomen.²⁰
 

Hartfalentherapie

De basis van therapie voor hartfalen bestaat uit verminderde zoutinname, diuretica en aldosteronantagonisten. Een belangrijk aandachtspunt bij de behandeling van cardiale amyloïdose is het vermijden van het gebruik van betablokkers; deze kunnen hypotensie verergeren en de myocardiale contractiliteit verlagen als gevolg van hun negatieve inotrope effect. Ook digoxine en/of calciumblokkers zijn gecontra-indiceerd. Eventueel kunnen een ICD en pacemaker geïndiceerd zijn.^{18, 21, 22}
 

Specifieke behandeling ATTRwt

Transthyretine stabiliseerders  binden zich selectief en met hoge affiniteit aan het transthyretine-tetrameer. Hierdoor vindt stabilisatie van het transthyretine-eiwit plaats en wordt de dissociatie ervan in monomeren vertraagt, hetgeen de snelheidsbepalende stap is in de vorming van amyloïd. Deze remming van de transthyretine-tetrameer dissociatie vormt de rationale voor het gebruik van stabiliseerders bij patiënten met transthyretine amyloïde cardiomyopathie.²³ Ga voor meer informatie over de behandeling van amyloïdose naar de website van het expertisecentrum Amyloïdose van het UMCG: www.amyloid.nl